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【复旦案例】维生素B1关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶的全连续流合成 2021-11-12

【背景先容】

甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶(2)是生产维生素B1(1)(图1)的关键中间体。1维生素B1对维持人和动物的神经传导、心脏和胃肠道的正常功能是必不可少的。2,3根据《2020年全球维生素B1(盐酸硫胺)市场》研究报告显示,2020年全球维生素B1市场收入为6.488亿美金预计到2026年将达到8.547亿美金。3到目前为止,已经有大量的工作投入到维生素B1的合成中,分别采用了不同的合成策略。然而,通过关键中间体2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶(2)作为母核仍然是工业应用中的一种可靠的方法。2中间体2的合成已在大量文献中进行了描述,在此编辑针对包括之前在间歇操作中的研究成果在内的四个策略进行了讨论,4-19总体比较结果见表1。

图1. 维生素B1分子结构


表1. 关键中间体2的合成策略总结


上述总结的釜式方法均在一定程度上存在反应时间长、副产物生成、后续纯化步骤繁琐等缺点。这些问题大多是使用传统的间歇式工艺技术所固有的。众所周知,连续流合成技术能够克服间歇式工艺固有的一些缺陷,在更好的传质和传热、良好的极端反应条件和危险控制、较低的工厂占地面积和生产灵活性等方面显示出独特的优势。20-22连续流技术通过避免中间提纯和加工工序,可以实现反应的质量控制,实现快速生产和环保安全。在改进质量控制、降低成本、提高工艺安全性和显著缩短时间等方面的潜力推动下,创新性地采用连续流技术对工业的未来至关重要。23-26


路线1. 2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶(2)的合成路线


复旦大学手性分子工程中心的陈芬儿院士课题组采用了氰乙酰胺方法(路线1)在连续流系统中高效且经济地合成了4-氨基-5-氨基甲基-2-甲基嘧啶(2),展示了一种快速全连续流动化学生产原料药的高效工艺方法。文章发表在Org. Process Res. Dev. 2021, 25, 10, 2331–2337(https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00253)。



【实验方法】

步骤1:合成2-(二甲氨基亚甲基)丙二腈(4)。首先将氰乙酰胺(5)、吡啶溶于DMF中。然后在10ml聚四氟乙烯盘管反应器(内径0.8mm)中用POCl3处理混合物(图2)。聚四氟乙烯的两部分盘管分别保持在0℃ 和25℃。该实验考察了温度、压力和滞留时间对反应结果的影响。样品经淬灭和DCM萃取后,进行GC/MS分析,在最佳条件下采集约10mL样品,中和萃取后,真空除去DCM和过量的DMF,最终得到了黄色油状的2-(二甲氨基亚甲基)丙二腈(4)(产率94%,GC/MS纯度97%,含有2.8%的DMF)1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 7.65(s,1H)、3.19(s,3H)、3.16(s,3H);13C核磁共振(101兆赫,DMSO)δ 159.0, 118.2, 116.5, 46.8, 37.9; m/z(GC-MS):148、113、86、51;GC/MS保留时间:4,8.65分钟;DMF,2.55分钟。

图2. 2-(二甲氨基亚甲基)丙二腈(4)的连续流合成


DMF溶液与POCl3溶液接触后发生Wilsmerele反应,产生强烈的热量。放热反应对间歇式反应器的放大带来了很大的挑战,然而,在将这种合成转化为连续流动过程时,没有观察到严重的温度升高或压力升高现象,安全性较好。同样,一些研究小组也报道了由于微通道反应器中的有效传热而改善的流动反应情况。21在该反应工艺设计中,本文采用了两个微通道盘管反应器分别保持在0℃ 和25℃的温度下进行。


在编辑的初步研究中,在12.6 ml SiC Protrix反应器(Chemtrix.B.V.)中,用POCl3和吡啶在25℃下处理预溶于DMF中的氰乙酰胺(5)。在30分钟的滞留时间后,原料的转化率仅为92%,收率也较低(78%)(见附录表S1和S2)。当延长一倍停留时间或改变反应温度时,都不能提高反应的转化率。另外,通过GC/MS分析,化合物5由于与过量DMF和POCl3反应过度而转化为环状氯化杂质(化合物7见路线2)。


而由于5在DMF中的溶解度较差,本文在40℃水浴条件下将吡啶和化合物5充分溶解在DMF中。考虑到其为放热反应,因此将混合物泵送至与POCl3在2 ml PTFE盘管反应器中接触反应时,温度为0℃。然后再连接一个8ml的盘管反应器,在25℃的水下继续进行反应。实验发现在18分钟的滞留时间内完成了原料的完全转化。接着本文进行了全面的研究,以探讨优化连续流反应条件(表2)。

表S1: 在Protrix碳化硅微通道反应器中实现2. 2-(二甲氨基亚甲基)丙二腈的连续流合成


图S2. 组分4 的Protrix碳化硅微通道反应器(荷兰Chemtrix BV)连续合成配置


路线2.杂质


表2. 不同条件下流动合成2-(二甲氨基亚甲基)丙二腈(4)的结果


经过初步实验发现,在25℃无压力的条件下,使用Protrix微通道连续流反应器可在18分钟的停留时间内实现原料5的完全转换(表2,entry 3)。将盘管2的温度升高到30和40℃ 得到了相同的结果,但收率降低,产生了更多杂质(表2,entry 1和2)。另一方面,将盘管2的温度降低到15℃时,化合物5没有充分反应(表2,entry 5和6)。同时,当反应背压提高时,原料的转化率略有增加。在将停留时间缩短到12min后,原料几乎完全转化,收率较高(表2,entry 7和8)。当采用0和25℃ 同时带有3 bar背压的条件下,实验得到最佳结果,得到的2-(二甲氨基亚甲基)丙二腈(2)产品的分离产率为94.7%,纯度99.5%。与Zhao等人在-10℃条件下的12h间歇过程(产量为74%)19相比,这种连续流程更有效更安全,也更易于工业放大(表3)。


在Zhao等人的研究过程中19发现有两个杂质化合物6和7,如路线2所示。他们认为,杂质6容易在溶液的pH值大于3时生成,并且会在最终分离过程中被除去,而杂质7容易在高温条件下生成,并且在加入一定量的吡啶后杂质7含量降至最低。然而,在本文的连续流合成研究中,这两种杂质均没有被观测到,该结论得到了HPLC和NMR的验证。在微通道连续流反应器中通过对温度和混合淬灭等过程的良好稳定的控制,实现了高效的传质传热效果。在此基础上,PTFE管路可以直接进行线性放大从而实现千克级的生产27,同时连续流生产过程更加的简易安全。


表3. 间歇釜式和连续流合成2-(二甲氨基亚甲基)丙二腈(4)的工艺比较


步骤2:合成2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(3)。接下来继续进行第二步反应,2-(二甲氨基亚甲基)丙二腈(4)在甲醇中与乙脒-甲醇溶液进行混合,反应得到化合物3沉淀,该过程在连续流动中进行了探索优化(图3和表4)。将盐酸乙脒与甲醇钠按1:1.1的摩尔比在甲醇中混合,过滤混合物,收集滤液即得到乙脒的甲醇溶液。在微通道连续流盘管反应器中,沉淀的形成是一个巨大的挑战,必然会出现堵塞现象,这将会导致压力的升高和反应过程的中断。因此,针对该反应,本文采用了Coflore ACR连续多级搅拌反应器(AM Technology )来避免任何可能由沉淀形成引起的问题。具体操作如下:


在Coflore ACR连续多级搅拌反应器(90 ml反应体积)中用乙脒甲醇溶液处理甲醇中的2-(二甲氨基亚甲基)丙二腈(4)。实验考察了温度、浓度、停留时间和震荡频率对反应结果的影响。将反应料浆过滤并溶解于甲醇中,然后通过GC/MS进行分析。为了进行光谱表征,在最佳条件下收集约50 mL样品,过滤并真空干燥后得到白色固体形式的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(3)(产率90%,GC/MS纯度99%)。1H-NMR(DMSO,400MHz):8.50(s,1H),7.29(br s,2H),2.57(s,1H);m/z(GC-MS),134(m+),94,66;GC/MS保留时间:3,6.73分钟。

图3.连续流合成2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(3)


英国AM Technology 连续多级搅拌反应器ACR图片


图S3 Coflore ACR反应器中2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的连续合成造成的堵塞(大量沉淀物)


表4. 不同条件下流动合成化合物3的结果体" >甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的连续合成造成的堵塞(大量沉淀物)


如表4所示,使用2-(二甲氨基亚甲基)丙二腈(4)和乙脒进行反应,原料的转化率随着温度和频率的增加而增加。然而,由于产物2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(3)在甲醇中的溶解度很低,浆料中沉淀的形成在很大程度上取决于原料2的浓度。实验发现,在ACR中,当滞留时间较长时,1.75 M的化合物2与乙脒(1.1当量)反应会造成反应器的堵塞(附录图S3)(表4,1-3)。虽然减少停留时间有助于缓解堵塞,但结果同样不令人满意(表4,4&5)。然而,在改进的混合条件下(5Hz提高到6Hz),原料4浓度的略微降低会引起化合物3转化率的增加(表4,6-11)。


而其浓度进一步降低会导致反应时间的延长,从而实现化合物2完全转化(表4,12-13)。因此,最终实验确定了最佳工艺条件为55℃,频率6 Hz,25-30min滞留时间,化合物4的浓度为1.25M,反应样品通过GC/MS检测发现几乎完全转化为3,分离收率为90%。同样,该连续流合成工艺结果3优于之前间歇釜式报道的结果19(表5)。这再次证明了连续流合成工艺在传质传热和控制反应条件方面具有显著的优势,克服了釜式反应反应时间过长的缺点。


表5. 间歇釜式和连续流合成3的结果比较


步骤3:2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶(2)的合成。2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(3)的后续氢化反应过程通过固定床反应器来(深圳金沙集团娱乐官网在线金沙集团娱乐官网在线,20 mm/100 mm,填充12.4 g改性雷尼镍,2.2 ml反应体积)完成(图4)。2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(3)在甲醇中通过高压泵送入填充改性雷尼镍催化剂的固定床反应器中,并在100℃下与氢气进行反应,体系背压为16bar。


实验考察了滞留时间和反应物浓度对反应结果的影响。从气液分离器出口采集样品,用高效液相色谱法进行分析。为了进行光谱表征,在最佳条件下收集了约20ml样品,甲醇溶剂在真空中被去除,产物为类白色固体(产率99%,HPLC纯度>99%)。1H NMR(二甲基亚砜,400Hz):δ=2.28(s,5H)、3.53(s,2H)、6.67(s,2H)、7.88(s,1H);质谱:139[M+1]+;HPLC保留时间:4, 1.22分钟。

图4. 连续流合成2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶(2)span>


微反应固定床反应器(深圳市金沙集团娱乐官网在线金沙集团娱乐官网在线)图片


表6. 不同条件下流动合成化合物2的结果



化合物3和碱催化剂由泵输送进固定床反应器中,反应温度保持在100℃。实验发现(表6),在1-2分钟的滞留时间内,原料3完全转化(表6,1-2)。当增加液体流速时,反应时间缩短,同时转化率降低(表6,3-6),而气体流速的增加和浓度的降低对转化率没有明显的影响。此外,氨水和三乙胺在加氢反应中都可以作为碱性催化剂使用。该反应的最佳条件为100℃,停留时间为1.5-2min,此条件下产物2的收率定量,纯度>99%。


间歇式和流动化学合成2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶(2)的工艺比较如表7所示。连续流工艺下的空间产率(2.23moL/L/h,即307 g/L/h)是间歇式的15倍(0.15 moL/L/h,即 20.7 g/L/h)。值得注意的是,考虑到生产规模,本文中的生产效率仅为0.15 g/h,比釜式生产效率(0.41g/h)低2.7倍。然而,由于连续流工艺在重复试验中体现出的稳定的生产效率,生产规模可以通过进行多模块并行的方式进行放大生产。


表7. 间歇釜式和连续流合成2的结果比较


全连续合成工艺流程。当确定了各个步骤的最佳条件后,在此基础上,编辑继续将它们组合成一个完全连续的过程(图5)。应注意的是,本文中的完全连续过程指的是无额外中断的连续生产过程,尽管使用了缓冲罐用于中间体的储存、溶剂转化和重新溶解。所有工艺均以连续或至少多步连续的方式进行。这参考了Cole等人在连续流动条件下以千克规模合成单乳酸酯的工作,27以及编辑先前报道的一种合成3-氯-4-氧戊烯乙酸酯的完全连续过程。28

图5.全连续合成2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶(2)工艺流程图


化合物2的连续合成在三个流动单元中进行,包括六个连接的流流设备。流动的第一单元包括氰乙酰胺(5)和吡啶的DMF溶液,在0℃ 和25℃ 和3bar的背压下与三氯氧磷进行反应,时间为18分钟。随后反应溶液采用用过量的20 %的氢氧化钠溶液进行淬灭。然后将流出物收集在缓冲容器中,并在室温下通过DCM在CINC环隙分离萃取器中进行高效萃取(图S7)。其中,有机相直接在泵入连续旋蒸设备,在45℃条件下去除二氯甲烷,并加入甲醇,得到化合物4的甲醇溶液。将该溶液泵入流动第二单元,与即时制备的乙脒甲醇溶液进行反应。


流动第二主要包括ACR连续多级搅拌反应器,温度保持在55°C,反应时间约30分钟。反应产物随后进入连续过滤器。滤液去除后,用甲醇溶解滤饼。流动第三单元包括一个固定床反应器,填充了改性雷诺镍,反应温度保持在100℃,反应压力为16 bar,反应时间为2分钟。最终实验以84%的产率得到化合物4,总停留时间为74分钟,生产效率为0.92g/h。综上,维生素B1母核2-甲基-4-氨基-5-氨甲基嘧啶(2)的全连续流合成工艺改善间歇釜式生产中的反应条件,提高了安全性,节约成本。


采用德国CINC环隙离心萃取器进行连续分离


【结论】

1、选用合适的流动设备进行单步连续流合成实验,探讨不同反应因素的影响从而确定最佳的合成条件。

2、在流程中可加入连续淬灭和萃取过程,并在进行下一步反应前浓缩所需化合物。该工艺不需要进行额外的中间纯化和分离的过程。

3、本研究以氰乙酰胺为原料,采用全连续流动化学合成工艺在6个连续流动设备中完成了3次化学转化过程,成功地合成了维生素B1的关键中间体2-甲基-4-基-5-氨甲基嘧啶(2)。产品收率为84%,总反应时间为74分钟。


【原文】Org. Process Res. Dev. 2021, 25, 10, 2331–2337(https://doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00253)



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